mercoledì 11 agosto 2021

Test sierologici allergologici preventivi e postumi. Perché farli

 

FARE GLI SCREENING È NECESSARIO PER CAPIRE E GUARIRE

Per superare la grave crsi pandemica, sarà necessario conoscere, istruire, e applicare ciò che la storia e la scienza ci hanno già insegnato 

Persone, medici, paramedici, e professionisti della amministrazione sanitarie e della politica federale e globale, devono aver ben chiaro cosa sia un'indagine aticorpale ma anche allergologica, specie in un momento storico in cui tutti noi possiamo essere venuti a contatto o meno con agenti incogniti provenienti dagli elementi naturali o dalla vicinanza di nostri simili, ma anche che tutti noi possiamo avere una particolare storia allergologica e patologica pregressa che può renderci incompatibili coi vaccini sperimentali.

È proprio per entrambi i suddetti motivi, che oltre le prudenti ed ovvie misure igieniche e di distanziamento, sono necessarie anche le misure di accertamento preventivo, le terapie curative e le misure di accertamento post curativo per verificare se un paziente sia guarito o meno dopo una determinata somministrazione terapeutica.

Tali misurazioni sono anche ovviamente necessarie anche in concomitanza della somministrazione vaccinale la quale  costituisce un vero e proprio progetto di somministrazione collettiva di terapie preventive sperimentali, che verrebbero ad inserirsi nella fascia dei pazienti disponibili all'inoculazione, che ricordiamo è consigliata ma sempre facoltativa e soggettiva, a livello prioritario per evitare il prolungamento delle misure preventive oltre un periodo di tempo ragionevolmente ed economicamente sostenibile dalla nostra società.

Sono proprio e sopratutto queste ultime terapie sperimentali preventive che per essere valide devono basarsi infatti su una precisa ed esatta indagine allergologica e sierologica preventiva e sucessiva alla malattia, alla terapia, o alla vaccinazione, allo scopo di fornire un quadro dello stato iniziale e dello stato finale di salute del paziente. 

In altre parole, ogni screening preventivo deve essere completato  da almeno un omologo test sierologico successivo alla guarigione o alla terapia, effettuato dopo un ragionevole intervallo di tempo post vaccinazione, che determini l'effettiva scomparsa delle IgM, segnaletiche dello stato di reazione attiva al virus, all'adenuo virusvaccinale attenuato, oppure alle proteine MrnaIgE eventualmente scatenate da parte delle sostanze inoculate.

fonte https://draft.blogger.com/blog/post/edit/6749514858416735238/5933986430672260556



Affidabilità dei test sierologici


Differente sembrerebbe anche il grado di affidabilità dei test: “Sui test qualitativi, i cosiddetti test a cassetta - spiega il Prof. Corsi Romanelli -, non siamo in grado di definire i livelli di affidabilità e accuratezza, perché hanno grandi limitazioni in base al cut-off che viene definito, ovvero la soglia che stabilisce il limite di separazione tra positività e negatività al test.

I test quantitativi, che hanno un elevato grado di affidabilità e accuratezza, utilizzano sistemi di rilevazione con chemiluminescenza (CLIA) oppure sistemi immunoenzimatici (ELISA). 

A oggi sono diversi i test sierologici quantitativi che hanno ottenuto l’EUA (Emergency use authorization) dalla Food and Drug Administration americana e possono essere utilizzati in tutto il mondo”. 

La misurazione degli anticorpi IgM e IgG 

A prescindere dalla modalità di rilevazione, i test sierologici vanno a indagare la presenza degli anticorpi del virus SARS-CoV-2 nel sangue. 

Esistono cinque tipologie di anticorpi prodotti dal sistema immunitario (IgM – IgG – IgA – IgD – IgE), ma nelle diverse fasi dell’infezione virale le più considerate sono:

IgM: prodotti nella fase iniziale, solitamente appaiono al 4°-6° giorno dalla comparsa dei sintomi della malattia e, dopo qualche settimana, scompaiono;
IgG: prodotti più tardi (9°-12° giorno), rimangono all’interno dell’organismo per periodo più lungo.
Sono gli anticorpi IgG a essere indicativi dell’immunità, la cui durata è ancora un tema dibattuto e poco chiaro. 

IgG trimerici

“Oggi, a distanza di tempo, sappiamo che la quantità di anticorpi presenti nelle persone che hanno avuto la malattia o che hanno ricevuto un vaccino, sia a mRNA sia a vettore virale, è variabile.

Esistono molti test sierologici che vanno a valutare la qualità degli anticorpi IgG nei confronti della spike protein S1-S2.  Siamo a conoscenza dell’esistenza di IgG trimerici (Trimeric S – IgG), ovvero degli anticorpi IgG particolari che si sviluppano all’interno dell’organismo nel momento in cui viene inoculato il vaccino.

Questo valore, espresso in AU (arbitrary unit)/ml o BAU (Binding Arbitrary Unit), secondo indicazioni della World Health Organization, esprime la presenza di anticorpi in pazienti che hanno contratto il virus e valuta la risposta immunitaria contro la proteina Spike nativa a seguito dell’avvenuta vaccinazione.

Il nome ‘trimerico’ deriva dalla particolare forma sferica: non ha niente di diverso dal normale anticorpo anti S1-S2, ma quando questo incontra la proteina Spike nativa si conforma e si muta, imitando la conformazione della proteina nativa presente nel virus.

Questa mutazione permette di rilevare l’intero spettro della risposta immunitaria al virus, una risposta a 360° che minimizza l’impatto delle mutazioni delle varianti, perché fornisce un numero maggiore di epitopi (piccola parte di antigene che lega l'anticorpo specifico).

Dosare il valore di IgG trimerici può darci una risposta in merito al nostro livello di immunizzazione, valutando anche l’eventualità di sottoporsi magari a una terza dose”.

Non sono solo numeri

“Occorre fare attenzione perché monitorare costantemente la nostra copertura anticorpale può rivelarsi un’arma a doppio taglio. Potrebbe entrare in campo la paura di perdere gli anticorpi, l’ossessione per i valori numerici in discesa, l’ansia per la durata della protezione.

Innanzitutto è bene fare riferimento al cut-off del test sierologico, quel numero – specifico per singolo test e laboratorio – che indica il valore soglia di positività/negatività alla presenza di anticorpi.

Se il nostro valore, qualsiasi esso sia, è superiore al cut-off, non abbiamo – in quel momento – necessità di sottoporci a un richiamo di vaccino. Ricordiamo inoltre che questi valori scendono e sono diversi a seconda del soggetto, poiché esiste la variabilità biologica: ciascuno risponde con tempi e modalità propri.

Anticorpi autoprodotti


Risale al 29 aprile la pubblicazione del primo studio che confermava lo sviluppo degli anticorpi in tutti i pazienti che si sono ammalati di COVID-19. 

Pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature Medicine, l’indagine ha rivelato come tutti coloro che hanno contratto il virus SARS-CoV-2 hanno sviluppato delle immunoglobuline che possono proteggere da una seconda infezione. Una scoperta importante, che ha dato sostanzialmente il “via libera” alla realizzazione dei test sierologici per individuare la presenza di anticorpi nella popolazione. 

A distanza di un anno, si sono moltiplicati gli studi scientifici sul tema e sono stati fatti enormi passi avanti nella battaglia contro il SARS-CoV-2: lo sviluppo di numerosi vaccini, l’approvazione da parte di FDA, EMA e AIFA di 4 sieri, la vaccinazione massiccia della popolazione, che contava – al 30/06/2021 – oltre 44 milioni di dosi somministrate in Italia. 

Esistono tuttavia alcuni aspetti ancora ignoti legati all’immunità, soprattutto riguardo la durata. Quanto permane l’immunità “Anche a distanza di un anno, a questa domanda rispondo dicendo che non possiamo saperlo ora. Il numero che scopriamo attraverso un test sierologico può non essere completamente rappresentativo della nostra risposta immunitaria: oltre ai linfociti B, esistono i linfociti T, in particolare i linfociti T e B di memoria, che possono sopravvivere per anni.

Non sappiamo se la vaccinazione ci darà un permanente stato di copertura (come il vaccino anti-varicella o rosolia), ma probabilmente ci saranno persone che avranno molto più anticorpi per molto tempo.

Quello che la scienza sta cercando di fare, con uno straordinario sforzo collettivo, è quello di trasformare il COVID-19 in un banale ‘raffreddore’. Non stiamo combattendo il virus, ma stiamo cercando di ‘domarlo’ per renderlo innocuo”.

Il tampone PCR-RT e antigenico, naso faringeo

Non va mai trascurata la fondamentale importanza del tampone per la diagnosi della malattia: “Per diagnosticare l’infezione attiva l’unico strumento che abbiamo è il tampone naso-faringeo. 

La sierologia, infatti, non ci aiuta nella diagnostica, ma nella parte prognostica a livello epidemiologico, per capire come si è mosso il virus e se rimarrà. 

Per una diagnosi corretta vanno realizzati i tamponi, alla comparsa dei sintomi (positivo) e a conclusione della malattia.

In concomitanza del tampone però è sempre necessario e indispensabile realizzare il test sierologico. Anche perché, non dimentichiamolo, ci sono casi di pazienti positivi al tampone anche dopo 50 giorni dagli esordi della malattia – 

fonte: Prof. Massimiliano Marco Corsi Romanelli, Direttore dell’Unità Operativa Complessa SMEL-1 di Patologia Clinica all’IRCCS Policlinico San Donato, Professore Ordinario di Patologia Clinica all’Università degli Studi di Milano e Presidente di SIPMeT, Società Italiana di Patologia e Medicina Traslazionale. https://www.grupposandonato.it/news/2020/maggio/covid-19-test-sierologici-cosa-sono


Ripasso


CHE COSA SONO GLI ANTICORPI?

Gli anticorpi, o immunoglobuline (Ig), sono proteine prodotte da alcuni globuli bianchi, i linfociti B, che vengono coinvolte nella risposta immunitaria nei confronti di qualsiasi sostanza (per esempio un allergene) o microrganismo (virus, batteri ecc.) riconosciuti come pericolosi. 

Gli anticorpi, una volta entrati in contatto con specifiche molecole “estranee” all’organismo, chiamate antigeni, sono in grado per esempio di interferire con la capacità dei microrganismi patogeni di interagire con le cellule dell’organismo o di stimolare la loro eliminazione da parte di specifiche cellule immunitarie.

QUANTI TIPI DI ANTICORPI ESISTONO?

Esistono cinque tipologie di anticorpi, che possono essere classificate a seconda della loro funzione.

  • Immunoglubuline A (IgA): rappresentano circa il 15% degli anticorpi totali. Sono specializzate nella difesa dalle infezioni locali e dalle aggressioni a livello delle mucose. (respiratorie, intestinali ecc.). Soprattutto nel muco e nelle secrezioni esterne dell’organismo (lacrime, saliva, secrezioni genitourinarie, latte materno e colostro ecc). 
  • Immunoglubuline D (IgD): la loro funzione non è ancora completamente chiara, sono presenti sulla membrana dei linfociti B, probabilmente con il ruolo di recettori.
  • Immunoglobuline E (IgE): sono coinvolte nelle reazioni immunitarie allergiche e nelle infestazioni da parassiti.
  • Immunoglobuline M (IgM): sono coinvolte nella prima risposta immunitaria a una nuova infezione o a un antigene estraneo
  • Immunoglobuline G (IgG): rappresentano circa il 70-80% delle immunoglobuline totali. Si trovano in tutti i fluidi corporei e sono fondamentali per combattere le infezioni da virus e batteri. Sono la classe di anticorpi che vengono trasmessi dalla madre al feto attraverso la placenta.

Inoltre

  • Le IgE sono prodotte da plasmacellule localizzate nei linfonodi che drenano il sito di ingresso dell'antigene o localmente, nei siti di reazioni allergiche, da plasmacellule derivate da centri germinativi che si sviluppano all'interno del tessuto infiammato. Le IgE differiscono dagli altri isotipi anticorpali per essere localizzate prevalentemente nei tessuti, dove sono strettamente legate alla superficie dei mastociti attraverso il recettore IgE ad alta affinità noto come FcεRI. Il legame dell'antigene alle IgE reticola questi recettori e questo provoca il rilascio di mediatori chimici dai mastociti, che può portare allo sviluppo di una reazione di ipersensibilità di tipo I. Anche i basofili e gli eosinofili attivati ​​esprimono FcεRI; possono quindi manifestare IgE legate alla superficie e partecipare anche alla produzione di reazioni di ipersensibilità di tipo I. 
  • Il test delle IgE è indicato per la diagnosi di allergia.
  • Le immunoglobuline M (IgM) sono prodotte dalle plasmacellule come parte della risposta immunitaria umorale adattativa dell'organismo contro un agente patogeno estraneo. A riposo maturi ma ingenui, i linfociti B esprimono IgM come recettore dell'antigene transmembrana che funziona come parte del recettore delle cellule B (BCR). L'attivazione delle cellule B in risposta al legame dell'antigene al BCR determina una rapida divisione cellulare ed espansione clonale del linfocita B attivato, producendo molte cellule progenie che possono differenziarsi in plasmacellule che secernono anticorpi o linfociti B della memoria. Gli anticorpi sono simili nella struttura alle immunoglobuline transmembrana ma mancano di un breve segmento transmembrana all'estremità carbossi-terminale. L'IgM è il primo anticorpo secreto dal sistema immunitario adattativo in risposta a un antigene estraneo. L'IgM monomerico è un eterotetramero di circa 180 kDa. Tuttavia, la forma secreta di IgM esiste prevalentemente in una configurazione pentamerica con un peso molecolare maggiore di 900 kDa. Nel siero, l'IgM ha un'emivita di circa 5-10 giorni ed è composta da circa il 12% di carboidrati in peso.La concentrazione sierica media di IgM nel corpo è di circa 1,5 mg/ml.
  • L'immunoglobulina G (IgG) è un tipo di anticorpo. Rappresentando circa il 75% degli anticorpi sierici nell'uomo, le IgG sono il tipo più comune di anticorpo presente nella circolazione sanguigna. Le molecole di IgG vengono create e rilasciate dalle cellule B del plasma. Ogni anticorpo IgG ha due paratopi. 
  • La misurazione dell'immunoglobulina G può essere uno strumento diagnostico per determinate condizioni, come l'epatite autoimmune, se indicata da determinati sintomi.Clinicamente, i livelli di anticorpi IgG misurati sono generalmente considerati indicativi dello stato immunitario di un individuo a particolari agenti patogeni. Un esempio comune di questa pratica sono i titoli estratti per dimostrare l'immunità sierologica a morbillo, parotite e rosolia (MMR), virus dell'epatite B e varicella (varicella), tra gli altri.
  • Il test delle IgG non è indicato per la diagnosi di allergia.

Correlazione tra IgG E IgE

  • Date le proprietà opposte delle sottoclassi IgG (fissazione e mancata fissazione del complemento; legame e mancato legame FcR), e il fatto che la risposta immunitaria alla maggior parte degli antigeni includa un mix di tutte e quattro le sottoclassi, è stato difficile capire come le IgG e le sottoclassi possono lavorare insieme per fornire immunità protettiva. Nel 2013 è stato proposto il modello temporale della funzione delle IgE e delle IgG umane. Questo modello suggerisce che le IgG3 (e le IgE) compaiono presto in una risposta. L'IgG3, sebbene di affinità relativamente bassa, consente alle difese mediate da IgG di unirsi alle difese mediate da IgM per eliminare antigeni estranei. Successivamente, vengono prodotte IgG1 e IgG2 di maggiore affinità. Il relativo equilibrio di queste sottoclassi, in qualsiasi complesso immunitario che si forma, aiuta a determinare la forza dei processi infiammatori che seguono. Infine, se l'antigene persiste, viene prodotta IgG4 ad alta affinità, che attenua l'infiammazione aiutando a ridurre i processi mediati da FcR.
  • Che la desensibilizzazione orale con LV abbia un impatto sul sistema immunologico è dimostrato dal fatto che in quasi tutti gli studi è stata osservata una diminuzione della concentrazione sierica delle IgE specifiche per il LV. Questa, pur non potendo essere considerata la prova dell’induzione della tolleranza, può invece essere interpretata, in un certo senso, come la prova di una modificazione della storia naturale “biologica” di questi bambini, indipendentemente dal risultato clinico della SOTI. Oltre alle modificazioni delle IgE specifiche, sono state osservate anche variazioni, in aumento, delle IgG4 specifiche. Queste linee di tendenza, vale a dire il calo delle IgE specifiche e l’aumento delle IgG4 specifiche, pur potendo essere interpretate da un punto di vista clinico come fattori prognostici positivi, non possono essere utilizzate come strumenti sicuri per definire l’effetto positivo o negativo di una desensibilizzazione orale con alimenti. La prova della tolleranza clinica può essere fornita, allo stato attuale, solo dall’esecuzione di un test di provocazione alimentare. Protocolli di desensibilizzazione effettuati con altri alimenti hanno messo in evidenza anche variazioni di IL-10, IL-5, IFN-, TNF-, ma questo va oltre gli scopi di questa trattazione (Jones et al., 2009).

                            QUAL È LA DIFFERENZA TRA IgG E IgM?

                            Gli anticorpi IgM e IgG rappresentano le principali armi di difesa dell’organismo contro le malattie infettive e si comportano come una staffetta:

                            • le IgM sono i primi anticorpi a essere prodotti in seguito al contatto con un agente estraneo. Se ne trovano tracce nel sangue dopo 5-10 giorni e la loro produzione aumenta rapidamente per alcune settimane, per poi calare e interrompersi quando subentrano le IgG (le IgM possono essere rilevate nel sangue anche a distanza di 3-4 mesi)
                            • la produzione di IgG aumenta generalmente dopo qualche settimana dall’infezione e diminuisce gradualmente fino a stabilizzarsi. Le IgG aiutano a sviluppare una risposta immunitaria secondaria, che si verifica nelle esposizioni successive a uno stesso antigene. Rappresentano infatti la “memoria” del sistema immunitario, che in questo modo si ricorda di microrganismi con cui è già entrato in contatto ed è pronto a intervenire in caso di una successiva infezione.

                            IMPORTANTE

                            • È proprio su questo meccanismo che si basa l’immunità vaccinale: si crea la memoria immunologica nei confronti di un agente infettante provocando una risposta del sistema immunitario mediante l’iniezione di un microrganismo ucciso oppure vivo ma attenuato (quindi inoffensivo), oppure di una molecola che riproduca parte del microrganismo e che stimoli una risposta in grado di reagire anche con l’agente infettivo originale. 

                            In questo modo, se si entra in contatto con il microrganismo contro cui si è stati vaccinati saranno già presenti nell’organismo anticorpi specifici (IgG) e la risposta immunitaria sarà rapida ed efficace. 

                            A CHE COSA SERVONO I TEST SIEROLOGICI?

                            Si tratta di un test che ha lo scopo di rilevare la presenza o la quantità di alcune immunoglobuline (specifiche per un particolare antigene) nel siero, ovvero il liquido che viene ottenuto dal sangue dopo aver eliminato la parte corpuscolata (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) e alcune proteine deputate al processo di coagulazione del sangue (per esempio il fibrinogeno e i fattori di coagulazione). 

                            Generalmente si misurano IgG e IgM per ottenere un quadro della situazione immunitaria e valutare se un individuo è entrato in contatto con un determinato microrganismo oppure se la vaccinazione a cui si è sottoposto ha indotto la produzione di anticorpi specifici.

                            Il test può essere qualitativo o quantitativo: 

                            • il test sierologico quantitativo si esegue su un campione di sangue ottenuto con prelievo venoso e misura la concentrazione totale di IgG, IgM e IgA;
                            • il test sierologico qualitativo rileva esclusivamente la presenza o l’assenza di anticorpi IgG e IgM, senza dare indicazione sulla quantità di anticorpi presenti.

                            COSA INDICA IL RISULTATO DI UN TEST SIEROLOGICO?

                            I risultati del test sierologico eseguito per valutare l’eventuale esposizione a un microrganismo patogeno possono essere:

                            • IgM e IgG negativenon c’è stata infezione o l’esposizione al patogeno è avvenuta da troppo poco tempo e non è stata ancora sviluppata una reazione immunitaria rilevabile, oppure il livello di anticorpi prodotti è troppo basso per essere rilevato dal test; 
                            • solo IgM positive: l’esposizione all’antigene è molto recente.
                            • IgM e IgG positivel’infezione è in corso ed è stata contratta da poco tempo; 
                            • solo IgG positivel’infezione c’è stata ma non è recente. Non sempre è possibile stabilire se il soggetto che si è sottoposto al test è protetto da una successiva infezione e per quanto tempo.

                            A seconda dei risultati e dell’antigene indagato, il medico potrebbe aver bisogno di prescrivere altri test per arrivare a una diagnosi precisa.

                            fonte https://www.auxologico.it/approfondimenti/test-sierologici-leggono-risultati

                            Determina dell'Aifa

                            AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO 
                            DETERMINA 4 agosto 2021 
                            Definizione delle modalita' e delle condizioni di impiego dell'anticorpo monoclonale sotrovimab, ai sensi del decreto 12 luglio 2021. (Determina n. DG 911/2021). (21A04883) (GU n.187 del 6-8-2021)
                             IL DIRETTORE GENERALE 
                             Visti gli articoli 8 e 9 del decreto legislativo 30 luglio 1999, n. 300, recante «Riforma dell'organizzazione del Governo a norma dell'art. 11 della legge 15 marzo 1997, n. 59»; Visto l'art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003 n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l'Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto 20 settembre 2004, n. 245, del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell'economia e delle finanze, concernente il «Regolamento recante norme sull'organizzazione ed il funzionamento dell'Agenzia italiana del farmaco, a norma dell'art. 48, comma 13, del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 novembre 2003, n. 326», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana del 28 settembre 2004, n. 228; Visto il «Regolamento di organizzazione, del funzionamento e dell'ordinamento del personale dell'Agenzia italiana del farmaco», pubblicato sul sito istituzionale dell'AIFA e di cui e' stato dato avviso nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie generale - n. 140 del 17 giugno 2016; Visto il decreto del Ministro della salute del 15 gennaio 2020, con cui il dott. Nicola Magrini e' stato nominato direttore generale dell'Agenzia italiana del farmaco con decorrenza dal 2 marzo 2020; Visto il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, recante «Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano» e, in particolare, l'art. 5, comma 2, ai sensi del quale «In caso di sospetta o confermata dispersione di agenti patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi, il Ministro della salute puo' autorizzare la temporanea distribuzione di un medicinale per cui non e' autorizzata l'immissione in commercio, al fine di fronteggiare tempestivamente l'emergenza»; Visto il decreto del Ministro della salute 30 aprile 2015, recante «Procedure operative e soluzioni tecniche per un'efficace azione di farmacovigilanza adottate ai sensi del comma 344 dell'art. 1 della legge 24 dicembre 2012, n. 228 (Legge di stabilita' 2013)», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 23 giugno 2015, n. 143; Vista la legge 22 dicembre 2017, n. 219, recante «Norme in materia di consenso informato e di disposizioni anticipate di trattamento» e, in particolare, l'art. 1, comma 4; Visto il decreto del Ministro della salute 6 febbraio 2021, recante «Autorizzazione alla temporanea distribuzione dei medicinali a base di anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale dell'8 febbraio 2021, n. 32; Visto il decreto del Ministro della salute 12 luglio 2021, recante «Autorizzazione alla temporanea distribuzione dei medicinali a base  dell'anticorpo monoclonale sotrovimab e proroga del decreto 6 febbraio 2021», pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio 2021, n. 180; 
                             Visto l'art. 1, comma 4, del decreto del Ministro della salute succitato, ai sensi del quale «Con successivi provvedimenti, l'Agenzia italiana del farmaco definisce modalita' e condizioni d'impiego dei medicinali di cui al comma 2, in coerenza con la scheda informativa dei prodotti approvata dalla medesima Agenzia»; Visto l'art. 2, comma 1, del decreto ministeriale di cui sopra, ai sensi del quale «L'Agenzia italiana del farmaco istituisce un registro dedicato all'uso appropriato e al monitoraggio dell'impiego dei medicinali di cui all'art. 1 e, sulla base della valutazione dei dati di farmacovigilanza, comunica tempestivamente al Ministro della salute la sussistenza delle condizioni per la sospensione o la revoca immediata del presente decreto»; Considerato il parere della Commissione tecnico scientifica dell'Agenzia italiana del farmaco reso in data 24 maggio 2021, che ha rilevato che l'efficacia dell'anticorpo sotrovimab appare non molto dissimile da quella dei farmaci utilizzabili ai sensi dell'art. 5, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE e che una volta autorizzato potra' essere reso disponibile alle stesse condizioni previste per gli altri anticorpi monoclonali; Considerato che con il decreto ministeriale 12 luglio 2021 sopra citato, e' stata autorizzata, nelle more del perfezionamento delle procedure finalizzate all'autorizzazione all'immissione in commercio, la temporanea distribuzione dei medicinali per il trattamento di COVID-19 a base dell'anticorpo monoclonale sotrovimab dell'azienda GlaxoSmithKline, privo di una autorizzazione all'immissione in commercio nel territorio europeo e nazionale; Determina: Art. 1 Modalita' e condizioni di impiego 1. L'anticorpo monoclonale sotrovimab, prodotto dall'azienda GlaxoSmithKline, e' impiegato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e adolescenti di eta' pari o superiore a 12 anni che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 severa. 2. L'anticorpo monoclonale di cui al comma 1 e' impiegato nel rispetto delle seguenti modalita': a) la selezione del paziente e' affidata ai medici di medicina generale, ai pediatri di libera scelta, ai medici delle USCA(R) e, in generale, ai medici che abbiano l'opportunita' di entrare in contatto con pazienti affetti da COVID di recente insorgenza e con sintomi lievi-moderati e di indirizzarli rapidamente alla struttura presso la quale effettuare il trattamento e deve avvenire nel rispetto dei criteri fissati dalla CTS, e indicati nell'ambito del registro di monitoraggio, di cui all'art. 2; b) la prescrivibilita' del prodotto e' limitata ai medici operanti nell'ambito delle strutture identificate a livello locale per la somministrazione; c) e' raccomandato il trattamento nell'ambito di una struttura ospedaliera o comunque in setting che consentano una pronta ed appropriata gestione di eventuali reazioni avverse gravi; d) la prescrizione ed il trattamento devono garantire la somministrazione del prodotto il piu' precocemente possibile rispetto all'insorgenza dei sintomi, e comunque non oltre i dieci giorni dall'inizio degli stessi; e) gli operatori sanitari nella gestione del trattamento tengono conto delle informazioni riportate negli allegati 1 e 2, che costituiscono parte integrante della presente determina. 3. La definizione del percorso attraverso il quale vengono identificati i pazienti eleggibili al trattamento e' rimessa ai provvedimenti delle regioni e delle province autonome. 
                             Art. 2 Registro di monitoraggio 1. E' istituito un registro dedicato all'uso appropriato e al monitoraggio dei medicinali a base di anticorpi monoclonali di cui all'art. 1, comma 2, del decreto del Ministro della salute 6 febbraio 2021. 2. Ai fini della prescrizione degli anticorpi monoclonali per il trattamento di COVID-19, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up, secondo le indicazioni pubblicate sul sito istituzionale dell'AIFA, piattaforma web - all'indirizzo https://servizionline.aifa.gov.it Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio web-based, onde garantire la disponibilita' del trattamento ai pazienti, le prescrizioni dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilita' e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione consultabile sul portale istituzionale dell'AIFA: https://www.aifa.gov.it/registri-e-piani-terapeutici1 3. I dati inerenti ai trattamenti effettuati a partire dalla data di entrata in vigore della presente determina, tramite la modalita' temporanea suindicata, dovranno essere successivamente riportati nella piattaforma web, secondo le modalita' che saranno indicate nel sito: https://www.aifa.gov.it/registri-farmaci-sottoposti-a-monitoraggio Art. 3 Sistema di farmacovigilanza 1. Per le reazioni avverse riguardanti il medicinale di cui alla presente determina si applica quanto previsto dal decreto del Ministro della salute 30 aprile 2015 citato in premessa. 2. I medici e gli altri operatori sanitari, nell'ambito della propria attivita', sono tenuti a segnalare, entro e non oltre le trentasei ore, le sospette reazioni avverse dei medicinali utilizzati ai sensi della presente determina, in modo completo e secondo le modalita' pubblicate sul sito istituzionale dell'AIFA. 3. I medici, gli altri operatori sanitari e i pazienti trasmettono le segnalazioni di sospette reazioni avverse o alla persona qualificata responsabile della farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o direttamente alla rete nazionale di farmacovigilanza, attraverso il portale web dell'AIFA. Per le segnalazioni ricevute tramite l'apposita scheda cartacea, le persone qualificate responsabili della farmacovigilanza provvedono, previa verifica della completezza e della congruita' dei dati, all'inserimento e alla validazione della segnalazione, entro e non oltre sette giorni dalla data del ricevimento della stessa, nella banca dati della rete nazionale di farmacovigilanza. Per le segnalazioni inviate direttamente alla rete nazionale di farmacovigilanza, attraverso il portale web dell'AIFA, le persone qualificate responsabili della farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza del segnalatore, provvederanno alla validazione di tali segnalazioni, entro e non oltre sette giorni dalla data di inserimento della stessa nella rete nazionale di farmacovigilanza. Le persone qualificate responsabili della farmacovigilanza provvedono alla ricerca attiva di informazioni aggiuntive sulle segnalazioni, ove necessario. 4. Le persone qualificate responsabili della farmacovigilanza provvedono all'inoltro di tali segnalazioni all'azienda che ha fornito il medicinale utilizzato ai sensi della presente determina. Art. 4 Oneri a carico dell'azienda 1. L'azienda e' tenuta ad aggiornare le informazioni per gli operatori sanitari e le informazioni per il paziente, contenute, 
                            rispettivamente, negli allegati 1 e 2 della presente determina. 2. In caso di modifiche delle suddette informazioni, l'azienda ne da' tempestiva comunicazione ad AIFA, al fine di concordarne il contenuto. Art. 5 Consenso informato 1. La struttura sanitaria responsabile dell'impiego dei medicinali a base di anticorpi monoclonali, e' tenuta ad acquisire il consenso informato nei modi e con gli strumenti previsti dall'art. 1, comma 4, della legge n. 219/2017. Art. 6 Disposizioni finali 1. La presente determina e' pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana e ha effetto dal giorno successivo a quello della sua pubblicazione, ed e' altresi' pubblicata sul sito istituzionale dell'Agenzia italiana del farmaco. Roma, 4 agosto 2021 Il direttore generale: Magrini Allegato 1 Informazioni per gli operatori sanitari - Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse. Questo medicinale non e' stato ancora completamente studiato e non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). In Italia ne e' stata autorizzata la temporanea distribuzione per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute del 12 luglio 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio 2021, n. 180. 1. Denominazione del medicinale Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione 500 mg (62,5 mg/mL) 2. Composizione qualitativa e quantitativa Ogni flaconcino contiene 500 mg di sotrovimab in 8 mL (62,5 mg/mL). Sotrovimab e' un anticorpo monoclonale IgG1 kappa (IgG1k) completamente umano. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. Forma farmaceutica Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione e' una soluzione chiara, incolore o di colore da giallo a marrone, da diluire in una soluzione di cloruro di sodio prima della somministrazione per infusione endovenosa. 4. Informazioni cliniche 4.1 Indicazioni terapeutiche Sotrovimab e' indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e adolescenti (di eta' pari o superiore a 12 anni che abbiano un peso corporeo di almeno 40 kg) che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono a rischio di progressione a COVID-19 severa. Si definiscono ad alto rischio i pazienti che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri: indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) ≥30, oppure >95° percentile per eta' e per genere insufficienza renale cronica, incluse dialisi peritoneale o emodialisi 
                              diabete mellito non controllato (HbA1c>9,0% 75 mmol/mol) o con complicanze croniche immunodeficienza primitiva o secondaria eta' >65 anni malattia cardio-cerebrovascolare (inclusa ipertensione con concomitante danno d'organo) broncopneumopatia cronica ostruttiva e/o altra malattia respiratoria cronica (ad es. soggetti affetti da asma, fibrosi polmonare o che necessitano di ossigenoterapia per ragioni differenti da SARS-CoV-2) epatopatia cronica [con seguente box di warning: «gli anticorpi monoclonali non sono stati studiati in pazienti con compromissione epatica moderata o severa»] emoglobinopatie patologie del neurosviluppo e patologie neurodegenerative. COVID-19 deve essere di recente insorgenza (e comunque da non oltre dieci giorni) e confermata da positivita' di esame virologico diretto per SARS-CoV-2. Il trattamento e' possibile oltre i dieci giorni dall'esordio solo in soggetti con immunodeficienza che presentino: sierologia per SARS-COV-2 negativa e prolungata positivita' al tampone molecolare. Nessun beneficio clinico e' stato osservato con sotrovimab nei pazienti ospedalizzati per COVID-19. Pertanto, sotrovimab non deve essere usato in pazienti che: sono ospedalizzati per COVID-19 ricevono ossigenoterapia per COVID-19 necessitano, a causa di COVID-19, di un aumento del flusso di ossigenoterapia cronica gia' in atto per comorbilita' preesistente. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico adeguatamente formato. L'utilizzo di sotrovimab e' limitato alle strutture sanitarie che consentano una pronta ed appropriata gestione di eventuali reazioni avverse severe (vedere paragrafo 4.4). Posologia Dose raccomandata La dose raccomandata di sotrovimab negli adulti e negli adolescenti (di eta' pari o superiore a 12 anni e che abbiano un peso corporeo di almeno 40 kg) e' una singola infusione endovenosa (ev) diluita di 500 mg. Durata del trattamento e monitoraggio Dose singola I pazienti devono essere monitorati durante e almeno un'ora dopo il completamento dell'infusione di sotrovimab. Popolazioni speciali Uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di sotrovimab in bambini e adolescenti di eta' inferiore a 12 anni o che abbiano un peso inferiore a 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non e' raccomandato un aggiustamento della dose in pazienti di eta' pari o superiore a 12 anni e che pesano almeno 40 kg. Uso geriatrico La farmacocinetica di sotrovimab in pazienti di eta' pari o superiore a 65 anni non e' stata ancora stabilita. In ogni caso, non e' considerato necessario un aggiustamento della dose. Compromissione renale Sotrovimab non e' stato studiato in pazienti con compromissione renale. In ogni caso, non e' considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione epatica Non e' noto se sia necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. Non sono stati condotti studi specifici. Modo di somministrazione Per uso endovenoso. Sotrovimab deve essere diluito prima della somministrazione. Sotrovimab deve essere somministrato come singola infusione endovenosa (ev) nell'arco di 30 minuti. I pazienti devono essere monitorati durante e almeno un'ora dopo la somministrazione. 
                              Sotrovimab non deve essere somministrato come infusione rapida o bolo. Sotrovimab deve essere preparato da un operatore sanitario qualificato utilizzando tecniche asettiche. Preparazione per la diluzione 1. Rimuovere un flaconcino di sotrovimab dal frigorifero (2 °C - 8 °C) e lasciarlo stabilizzare a temperatura ambiente, al riparo dalla luce, per circa 15 minuti. 2. Ispezionare visivamente il flaconcino per rilevare l'eventuale presenza di particelle e verificare che non ci siano danni visibili al flaconcino. Se il flaconcino risulta essere inutilizzabile, eliminarlo e ripetere l'operazione con un flaconcino nuovo. 3. Ruotare delicatamente il flaconcino diverse volte prima dell'uso senza creare bolle d'aria. Non scuotere o agitare energicamente il flaconcino. Istruzioni per la diluizione 1. Prelevare 8 mL da una sacca per infusione contenente 50 mL o 100 mL di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili allo 0,9% (9 mg/mL). 2. Prelevare 8 mL dal flaconcino di sotrovimab. 3. Iniettare gli 8 mL di sotrovimab nella sacca per infusione attraverso il setto. 4. Eliminare ogni residuo inutilizzato nel flaconcino in quanto il prodotto non contiene conservanti. La confezione e' per un singolo utilizzo e deve essere usata per un singolo paziente. 5. Prima dell'infusione, agitare delicatamente la sacca per infusione, avanti e indietro, da 3 a 5 volte. Non capovolgere la sacca per infusione. Evitare che si formino bolle d'aria. La soluzione diluita di sotrovimab deve essere somministrata immediatamente. Se la somministrazione immediata non e' possibile, la soluzione diluita puo' essere conservata per un massimo di 4 ore a temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o in frigorifero per un massimo di 24 ore (da 2 °C a 8 °C). Istruzioni per la somministrazione 1. Collegare un set per infusione alla sacca per infusione utilizzando un tubo con foro standard. Per la somministrazione della soluzione si raccomanda l'utilizzo di un filtro in linea da 0,2 micron. 2. Effettuare la preparazione (priming) del set per infusione con una soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/mL). 3. Somministrare l'infusione per via endovenosa nell'arco di 30 minuti a temperatura ambiente. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Precedente reazione anafilattica ad un anticorpo monoclonale. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Ipersensibilita' In uno studio su pazienti ospedalizzati e' stata riportata anafilassi in seguito all'infusione di sotrovimab. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilita' clinicamente significativa, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare una terapia appropriata. 

                              Reazioni correlate all'infusione 

                             Con sotrovimab sono state segnalate reazioni correlate all'infusione nello studio COMET-ICE (vedere paragrafo 5) e nel programma clinico in corso. Tutte le reazioni correlate all'infusione dello studio COMET-ICE sono state di intensita' da lieve a moderata. Se si verifica una reazione correlata all'infusione, considerare di rallentare o interrompere l'infusione e insieme somministrare appropriate cure di supporto. Tracciabilita' Al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione Non sono stati condotti studi formali sull'interazione di 
                             sotrovimab con altri medicinali. Sotrovimab non e' escreto per via renale e non e' metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP); percio' sono improbabili interazioni con medicinali concomitanti che sono escreti per via renale o che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi del CYP. La somministrazione concomitante di sotrovimab con vaccini anti-COVID-19 non e' stata studiata

                             4.6 Fertilita', gravidanza e allattamento Fertilita' Non sono stati effettuati studi sulla fertilita'. Gravidanza I dati relativi all'uso di sotrovimab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Non sono stati condotti studi di tossicita' riproduttiva sugli animali. Tuttavia, in uno studio di reattivita' crociata utilizzando proteine umane embrio-fetali, non sono emersi legami di interesse clinico. Poiche' sotrovimab e' un anticorpo del tipo immunoglobuline G (IgG), e' in grado di attraversare la barriera placentare, passando dalla madre al feto in fase di sviluppo. Il beneficio o il rischio potenziali di questo passaggio sullo sviluppo del feto non sono noti. Sotrovimab deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non sono disponibili dati sull'escrezione di sotrovimab nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. E' noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o astenersi dalla terapia con sotrovimab tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. 
                             4.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non ci sono studi per valutare gli effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Devono essere considerati lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di sotrovimab quando si valuta la capacita' del paziente di svolgere compiti che richiedano capacita' di giudizio, motorie o cognitive. 
                             4.8 Effetti indesiderati Sono in corso studi clinici per valutare la sicurezza di sotrovimab. Per le precauzioni d'uso vedere paragrafo 4.4. Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di sotrovimab e' stato valutato nell'analisi ad interim di uno studio controllato, randomizzato verso placebo su 868 pazienti non ospedalizzati con COVID-19 (COMET-ICE). Tutti i pazienti hanno ricevuto una infusione endovenosa di 500 mg di sotrovimab o placebo. Gli eventi avversi registrati nel COMET-ICE sono elencati nella Tabella 1 (≥1% in entrambi i bracci). Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di uno stravaso dal sito di infusione; successivamente l'infusione e' stata completata per entrambi. Tutte le reazioni correlate all'infusione sono state di intensita' lieve e moderata (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati osservati eventi riconducibili ad intensificazione dell'infezione anticorpo-mediata (ADE). L'unico evento verificatosi con una frequenza maggiore all'1% nel braccio di trattamento con sotrovimab e' stata la diarrea (<1% nel gruppo placebo). Tutti gli altri eventi avversi che hanno avuto una frequenza maggiore o uguale all'1% sono avvenuti nel braccio placebo. 
                             Tabella 1 Incidenza di eventi avversi come riportati in almeno l'1% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento nello studio COMET-ICE.
                            ==========================================================================
                                                                            | | Sotrovimab 500 
                                                                                   mg (N=430)         | Placebo (N=438)
                            Infezione polmonare da | | | |COVID-19ª | 4 (<1%)     | 14 (3%)
                            Cefalea                                                     | 3 (<1%)     |   9 (2%) 
                            Infezione polmonare                               | 0                 |   7 (2%) 
                            Disidratazione                                         | 0                 |   5 (1%) 
                            Dispnea                                                   | 2 (<1%)      |   5 (1%) 
                            Nausea                                                     | 4 (<1%)      |   5 (1%) |
                            Diarrea                                                     | 6 (1%)        |   3 (<1%)
                            Nello studio COMET-ICE i ricoveri in ospedale, inclusi quelli dovuti alla progressione di COVID-19, sono stati inseriti nella categoria degli eventi avversi severi. Eventi avversi severi sono stati segnalati su 7 dei 430 pazienti (2%) nel gruppo trattato con sotrovimab e su 26 dei 438 pazienti (6%) del gruppo trattato con placebo. Nel gruppo trattato con sotrovimab e' stata osservata diverticolite in due pazienti, ognuno con una storia pregressa di diverticolite e obesita'. L'infezione polmonare da COVID-19, l'infezione polmonare e/o la disidratazione sono state segnalate in due o piu' soggetti nel gruppo trattato con placebo Nel braccio di trattamento con sotrovimab sono stati riportati singoli casi di: cancro del polmone non a piccole cellule, ostruzione dell'intestino tenue, iperglicemia e diabete mellito. Nel braccio trattato con placebo sono stati riportati singoli casi di: ipovolemia, insufficienza respiratoria acuta, dispnea, ipossia, embolia polmonare, sofferenza respiratoria, pancreatite ostruttiva, saturazione di ossigeno diminuita e lesione traumatica renale acuta. L'infezione polmonare da COVID-19 che si e' manifestata nel gruppo placebo, e' stata considerata dallo sperimentatore come un evento avverso severo possibilmente correlato al trattamento in studio. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione al link: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse includendo il numero di lotto, se disponibile. 4.9 Sovradosaggio Non vi sono trattamenti specifici per il sovradosaggio di sotrovimab. In caso di sovradosaggio, avviare una terapia di supporto e monitoraggio, se necessario. 5. Proprieta' farmacologiche Meccanismo d'azione Sotrovimab e' un anticorpo monoclonale ricombinante umano IgG1 che si lega ad un epitoto altamente conservato della proteina spike (S) nel sito di legame del recettore (RBD) del SARS-CoV-2 con un'alta affinita' (costante di dissociazione Kd = 0,21 nM), ma non compete con il sito di legame del recettore umano dell'enzima 2 che converte l'angiotensina. Il dominio Fc di sotrovimab include le sostituzioni amminoacidiche M428L ed N434S (modifica LS) che aumenta l'emivita dell'anticorpo ma non inficia la funzione effettrice della porzione Fc che e' stata dimostrata in colture cellulari. Attivita' antivirale Sotrovimab ha dimostrato attivita' neutralizzante verso il virus SARS-CoV-2 in vitro (EC 5 0 100,1 ng / mL) e in vivo (≥5 mg / kg in criceti infettati dal SARS-CoV-2) come anche alta attivita' neutralizzante verso virus pseudo-tipizzato contenente la proteina spike del SARS-CoV-2. Sotrovimab ha dimostrato in vitro attivazione della porzione FcyR in un test con cellule Jurkat che esprimono FcyRIIa (alleli R131 9/8/2021 *** ATTO COMPLETO *** https://www.gazzettaufficiale.it/atto/stampa/serie_generale/originario 9 /13 a bassa affinita' e H131 ad alta affinita'), FcyRIIIa (alleli F158 a bassa affinita' e V158 ad alta affinita') e FcyRIIb. Sotrovimab ha inoltre mostrato attivita' ADCC and ADCP su colture cellulari. Resistenza antivirale Esiste un potenziale rischio di fallimento terapeutico dovuto all'emergere di varianti virali resistenti a sotrovimab. Gli operatori sanitari prescrittori devono prendere in considerazione la prevalenza delle varianti del SARS-CoV-2 nella loro area, laddove i dati siano disponibili, quando valutano le opzioni terapeutiche. In una selezione di colture cellulari di virus resistenti e' emersa una sostituzione di E340A e ha mostrato una riduzione di attivita' >100 volte in colture con pseudovirus (VLP). Una valutazione con VLP in colture cellulari ha mostrato che l'epitopo contenente la sequenza dei polimorfismi P337H/L/R/T e E340A/K/G conferiva una ridotta suscettibilita' a sotrovimab in base all'aumento osservato dell'EC50, nei valori mostrati tra parentesi: E340K (>297 volte), P337R (>276 volte), P337L (180 volte), E340A (>100 volte), E340G (27 volte), P337H (7,50 volte) e P337T (5,438 volte). La presenza della variante D614G ad alta prevalenza, da sola o in associazione, non ha alterato la capacita' neutralizzante di sotrovimab. Le valutazioni in vitro con pseudovirus VLP indicano che sotrovimab mantiene attivita' contro le seguenti varianti della proteina spike: variante del Regno Unito (Alpha) (B.1.1.7; variazione di 2,30 volte del valore EC 5 0 ); variante del Sudafrica (Beta) (B.1.351; variazione di 0,60 volte del valore EC 5 0 ); variante del Brasile (Gamma) (P.1; variazione di 0,35 volte del valore EC 5 0 ) e variante della California (Epsilon) (B.1.427 /B.1.429; variazione di 0,70 volte del valore EC 5 0 ). I dati sulla microneutralizzazione del virus originale SARS-CoV-2 indicano anche che sotrovimab mantiene attivita' nei confronti delle seguenti varianti: Regno Unito (variazione di 3 volte del valore EC 5 0 ), Sudafrica (variazione di 1,2 volte del valore EC 5 0 ) e Brasile (variazione di 1,4 volte del valore EC 5 0 ). Nello studio clinico COMET-ICE varianti dell'epitopo emerse dopo la valutazione al basale sono state rilevate in otto pazienti inclusi nel braccio di trattamento con sotrovimab. L'impatto clinico di queste varianti non e' ancora noto. La raccolta e l'analisi dei dati sono ancora in corso. Efficacia clinica Lo studio 214367 (COMET-ICE) era uno studio di Fase II / III randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo che ha valutato sotrovimab come trattamento per i pazienti affetti da COVID-19 non ospedalizzati e ad alto rischio di complicanze mediche della malattia. I pazienti inclusi avevano un'eta' pari o superiore a 18 anni e presentavano almeno una delle seguenti comorbidita': diabete, obesita' (BMI> 30), malattia renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare ostruttiva cronica o asma da moderata a severa, o erano pazienti che avevano un'eta' pari o superiore a 55 anni. Lo studio ha incluso pazienti con sintomi insorti da ≤ 5 giorni, che avessero una saturazione dell'ossigeno misurata a temperatura ambiente ≥94% e infezione da SARS-CoV-2, come confermato da test di laboratorio locali e / o effettuati in strutture abilitate ad effettuare i test. I pazienti con COVID-19 severa che richiedevano ossigeno supplementare od ospedalizzazione sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati trattati con una singola infusione di 500 mg di sotrovimab (N = 291) o placebo (N = 292) per oltre un'ora (popolazione Intention to treat (ITT) alla prima analisi ad interim). Il 46% dei partecipanti randomizzati era di sesso maschile. L'eta' mediana della popolazione complessiva randomizzata era di 53 anni (range: 18-96). Il 22% dei partecipanti aveva un'eta' pari o superiore a 65 anni e l'11% aveva piu' di 70 anni. La maggioranza dei partecipanti era di razza bianca (87%); il 7% era di razza nera o afroamericana e il 6% asiatica. L'etnia della maggior parte dei soggetti era ispanica o latina (63%). Il 58% dei partecipanti ha ricevuto sotrovimab o placebo entro 3 giorni dall'insorgenza dei sintomi di COVID-19 e il 42% entro 4-5 giorni. I tre fattori di rischio o comorbidita' predefiniti piu' comuni sono stati l'obesita' 9/8/2021 *** ATTO COMPLETO *** https://www.gazzettaufficiale.it/atto/stampa/serie_generale/originario 10/13 (63%), i 55 anni o piu' di eta' (47%) e il diabete richiedente un trattamento farmacologico (23%). Nel complesso, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. L'efficacia di sotrovimab e' stata valutata in un'analisi ad interim dello studio COMET-ICE in corso. L'endpoint primario, la progressione di COVID-19 al Giorno 29, si e' ridotto dell'85% rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo corretto) nei soggetti che hanno ricevuto sotrovimab vs placebo (p = 0,002).   La tabella 2 fornisce i risultati dell'obiettivo primario e degli endpoint secondari piu' rilevanti dello studio COMET-ICE. Parte di provvedimento in formato grafico 6. Informazioni farmaceutiche 6.1 Elenco degli eccipienti La soluzione di sotrovimab contiene: L-istidina L-istidina cloruro monoidrato saccarosio polisorbato 80 metionina 6.2 Incompatibilita' Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato simultaneamente con altri medicinali nella stessa linea dedicata, ad eccezione di quelli di quelli menzionati al paragrafo 4.2. 6.3 Periodo di validita' Flaconcino chiuso: 18 mesi. Soluzione per infusione dopo diluizione La soluzione diluita e' destinata ad essere utilizzata immediatamente. Se la somministrazione immediata non e' possibile, la soluzione diluita deve essere conservata fino a un massimo di 4 ore a temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o in frigorifero per un massimo di 24 ore (da 2 °C a 8 °C). 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Sotrovimab e' una soluzione per infusione concentrata (8 mL di soluzione) in un flaconcino di vetro Tipo I con tappo in clorobutile, sigillo in alluminio e cappuccio in plastica rimovibile. Il flaconcino e' monouso e privo di conservanti. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita' alla normativa locale vigente. 7. Titolare della autorizzazione alla distribuzione e produttore Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione: GlaxoSmithKline S.p.a. Viale dell'Agricoltura, n. 7 - 37135 Verona (Italia). Produttori: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.a. - Strada provinciale Asolana, 90 - 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italia (Produzione, confezionamento primario, etichettatura e confezionamento secondario, prove di rilascio, rilascio di lotti) PPD Development, L.P., USA (Rilascio di prodotto e test di stabilita') Allegato 2 Informazioni per il paziente - Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla 
                            sicurezza. Lei puo' contribuire segnalando qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l'assunzione di questo medicinale. Vedere la fine del paragrafo 4 per le informazioni su come segnalare gli effetti indesiderati. Questo medicinale non e' stato ancora completamente studiato e non ha ricevuto l'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA). In Italia ne e' stata autorizzata la temporanea distribuzione per il trattamento di COVID-19 con decreto del Ministro della salute del 12 luglio 2021 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 29 luglio 2021, n. 180. Sotrovimab 500 mg concentrato per soluzione per infusione Legga attentamente questo foglio prima che le sia somministrato questo medicinale perche' contiene importanti informazioni per lei. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o all'infermiere. Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4. Contenuto di questo foglio 1. Cos'e' sotrovimab e a cosa serve 2. Cosa deve sapere prima che le sia somministrato sotrovimab 3. Come e' somministrato sotrovimab 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare sotrovimab 6. Contenuto della confezione e altre informazioni 1. Cos'e' sotrovimab e a cosa serve Sotrovimab e' un medicinale in fase di studio per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) da lieve a moderata, negli adulti e adolescenti di eta' pari o superiore a 12 anni che abbiano un peso corporeo di almeno 40 kg, che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 severa. Sotrovimab contribuisce a ridurre la quantita' di virus presente nell'organismo; questo puo' aiutarla a stare meglio piu' velocemente. Il trattamento con sotrovimab ha ridotto il numero di persone che sono state ricoverate in ospedale o che si sono recate al pronto soccorso per motivi legati a COVID-19. Le informazioni sulla sicurezza o l'efficacia (quanto bene funziona sotrovimab) dell'uso di sotrovimab per il trattamento di COVID-19 sono limitate. 2. Cosa deve sapere prima che le sia somministrato sotrovimab Non le deve essere somministrato sotrovimab Non le sara' somministrato sotrovimab: se e' allergico a sotrovimab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6). → Parli con il medico o l'infermiere il prima possibile, se questo e' il suo caso. Avvertenze e precauzioni Sotrovimab puo' causare reazioni allergiche o reazioni durante o dopo l'infusione (vedere paragrafo 4). Bambini e adolescenti Sotrovimab non deve essere somministrato ai bambini di eta' inferiore a 12 anni. Altri medicinali e sotrovimab → Riferisca al medico o all'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, inclusi medicinali ottenuti senza prescrizione medica. Gravidanza e allattamento Se e' in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando con latte materno informi il medico o l'infermiere. Sotrovimab non e' stato studiato in donne in gravidanza o in allattamento. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Non ci sono studi per valutare gli effetti di sotrovimab sulla capacita' di guidare veicoli o usare macchinari. 3. Come e' somministrato sotrovimab Sotrovimab viene somministrato per infusione endovenosa (ev) in un arco di tempo pari a 30 minuti. Ricevera' una singola dose di sotrovimab da 500 mg. 
                             Durante la somministrazione sara' tenuto in osservazione da un medico qualificato per almeno 1 ora dopo la fine dell'infusione. 4. Possibili effetti indesiderati Come tutti i medicinali, questo medicinale puo' causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Sotrovimab e' stato somministrato a un numero limitato di persone, per cui la frequenza degli effetti indesiderati e' ancora non nota. Possono verificarsi effetti indesiderati gravi e inaspettati. L'effetto indesiderato segnalato con maggiore frequenza e' stato la diarrea. Reazioni durante o dopo l'infusione Sotrovimab puo' causare reazioni allergiche o reazioni durante o fino a 24 ore dopo l'infusione. I sintomi possono includere: vampate brividi febbre difficolta' respiratoria battito cardiaco accelerato abbassamento improvviso della pressione sanguigna → Si rivolga immediatamente al medico se pensa di avere questi sintomi Altri effetti indesiderati E' stata osservata diarrea. → Informi il medico o l'infermiere se questa diventa grave o problematica, oppure se nota altri effetti indesiderati non elencati in questo foglio. Segnalazione degli effetti indesiderati Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o all'infermiere. Puo' inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sito web dell'Agenzia italiana del farmaco: https://www. aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Segnalando gli effetti indesiderati puo' contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale. 5. Come conservare sotrovimab La responsabilita' per la conservazione di questo medicinale e per lo smaltimento di eventuali residui e' a carico degli operatori sanitari. Prima dell'uso, sotrovimab deve essere conservato in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Una volta diluito, sotrovimab deve essere utilizzato immediatamente. Se la somministrazione immediata non e' possibile, le sacche di soluzione diluita possono essere conservate fino ad un massimo di 4 ore a temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C) o fino ad un massimo di 24 ore in frigorifero (da 2 °C a 8 °C). Non congelare. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non usare dopo la data di scadenza indicata sull'etichetta dopo Scad. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformita' alla normativa locale vigente. 6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene sotrovimab Il principio attivo e' sotrovimab. Ogni flaconcino di soluzione concentrata da 8 mL contiene 500 mg di sotrovimab. Gli eccipienti sono: L-istidina, L-istidina cloruro monoidrato, saccarosio, polisorbato 80, metionina, acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell'aspetto di sotrovimab e contenuto della confezione Sotrovimab concentrato per soluzione per infusione e' una soluzione chiara, incolore o di colore da giallo a marrone, da diluire in una soluzione di cloruro di sodio prima della somministrazione per infusione endovenosa. E' fornito in un flaconcino di vetro trasparente monouso con un tappo in gomma e un sigillo in alluminio. Sotrovimab e' disponibile in confezioni contenenti un solo 
                             flaconcino. Titolare dell'autorizzazione alla distribuzione e produttore GlaxoSmithKline S.p.a. Viale dell'Agricoltura, n. 7 - 37135 Verona (Italia) Produttori: GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.a. Strada provinciale Asolana, 90 - 43056 San Polo di Torrile, Parma, Italia (Produzione, confezionamento primario, etichettatura e confezionamento secondario, prove di rilascio, rilascio di lotti) PPD Development, L.P., USA (Rilascio di prodotto e test di stabilita')

                            fonte Aifa - 9/8/2021 *** ATTO COMPLETO *** https://www.gazzettaufficiale.it/atto/stampa/serie_generale/originario 13/13

                            Il giorno della memoria: Eventi epidemici, attacchi chimici o biologici storici memorabili

                            Tipi di agenti chimici usati a scopo terroristico o bellico



                            CATEGORIADEFINIZIONE GENERALE CDCAGENTE CHIMICO
                            BiotossineVeleni di derivazione vegetale o animaleNicotina, Digitalis, Ricina, Stricnina
                            Agenti VescicantiAgenti chimici in grado di causare la formazione di piaghe e vesciche negli occhi, nel tratto respiratorio e sulla pelle al contattoLewisite, Mostarde
                            Agenti SistemiciVeleni assorbiti nel circolo ematico e quindi in grado di agire sull'interno organismo.Monossido di Carbonio, Ciano
                            AcidiAgenti chimici che al contatto bruciano o corrodono la pelle, gli occhi e le mucose (la parete del naso, della bocca, della gola e dei polmoni)Acido cloridrico, acido fluoridrico
                             
                            Agenti AsfissiantiSostanze chimiche in grado di causare una grave irritazione e gonfiore del tratto respiratorio, causando soffocamentoFosgene, Cloropicrina
                            Aggressivi IncapacitantiDroghe in grado di far cadere le persone in uno stato confusionale con alterazione dello stato di coscienzaOppioidi come fentalin, LSD, BZ (3-Chinoclidinile Benzilato)
                            Anticoagulanti a lunga azioneVeleni in grado di bloccare la coagulazione del sangue portando ad emorragie incontrollateSuperwarfarin - un agente presente nel veleno per i topi
                            Metalli PesantiVeleni metalliciArsenico, Mercurio, Tallio
                            Agenti nerviniSostanze chimiche altamente velenose in grado di bloccare il sistema nervosoNovichok, Ciclosarin, Sarin, Soman, Tabun, VX, Insetticidi
                            LacrimogeniAgenti irritanti usati per diminuire le difese e il controllo delle persone colpiteGas lacrimogeno CS (Clorobenzilidenemalononitrile), cloropicrina
                            Alcol tossiciVeleni alcolici in grado di danneggiare cuore, reni e sistema nervosoEtilen glicole, Metanolo

                            Tipi di Virus o batteri epidemici memorabili

                            Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha identificato oltre 65 potenziali agenti di bioterrorismo, classificandoli in funzione del rischio che rappresentano per la salute pubblica. La seguente tabella riassume i principali esempi di agenti e tossine esistenti: 



                            Patologia
                            AgenteTipo di agente
                            AntraceBacillus anthracisBatterio
                            BotulismoClostridium botulinumTossina batterica
                            Peste polmonareYersinia pestisBatterio
                            VaioloVariola majorVirus
                            TularemiaFrancisella tularensisBatterio
                            Febbri emorragiche viraliArenaviruses (Lassa, Machupo)
                            Bunyaviruses (Congo-Crimean, Rift Valley)
                            Filoviruses (Ebola, Marburg)
                            Virus
                            Influenza aviaria

                            Influenza

                            Pandemia influenzale del 1918

                            Virus

                            Virus ricombinante

                            BrucellosiBrucella sppBatterio
                            Febbre Q Coxiella burnetiiBatterio
                            TifoRickettsia prowazekiiBatterio
                            MorvaBurkholderia malleiBatterio
                            SARSSARS-CoVVirus
                            RicinoRicinus communis (semi di ricino)Tossina vegetale
                            Encefalite virale

                            Encefalite equina orientale                  Encefalite equina occidentale              Encefalite equina venezuelana

                            Virus

                            Altri link 

                            Altri Test
                            Arbovirus

                            Patologie/Condizioni Cliniche
                            Agenti Chimici - Terrorismo
                            Virus Ebola
                            Influenza

                            Bio Crime
                            Bioterrorismo
                            La microbiologia forense e il pericolo del bioterrorismo
                            CDC: Laboratory Response Network for Biological Threats (LRN-B)
                            CDC: Select Agents and Toxins List
                            eMedicinehealth: Biological Warfare
                            Occupational Safety and Health Administration: Bioterrorism

                            Recente Comunicato Aifa


                            Si informano gli utenti dei Registri Farmaci sottoposti a Monitoraggio che, a seguito della pubblicazione della Determinazione AIFA n.911 nella GU n.187 del 06.08.2021, a partire dal 07/08/2021 è possibile utilizzare anche l’anticorpo monoclonale sotrovimab, per la seguente indicazione terapeutica:

                            “Trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) lieve o moderata, negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni non ospedalizzati per COVID-19, che non necessitano di ossigenoterapia supplementare per COVID-19 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 severa”.

                            Inoltre, in attuazione della Determinazione AIFA n.912, è possibile utilizzare la combinazione casirivimab+imdevimab al dosaggio 4.000mg+4.000mg nella seguente indicazione terapeutica:

                            “Trattamento di pazienti ospedalizzati per COVID-19, anche in ossigenoterapia supplementare (con l'esclusione dell'ossigenoterapia ad alti flussi, o in ventilazione meccanica), con sierologia negativa per gli anticorpi IgG anti- Spike di SARSCoV-2”.

                            Si richiama l’attenzione sul fatto che gli anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 attualmente disponibili, pur presentando indicazioni d’uso sovrapponibili, si differenziano tra di loro, sulla base di recenti evidenze di letteratura, per capacità di neutralizzare le diverse varianti circolanti. Tutti gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 disponibili in Italia (bamlanivamb/etesevimab, casirivimab/imdevimab e sotrovimab) mantengono una adeguata attività antivirale nei confronti delle varianti alfa (lignaggio B.1.1.7) e delta (lignaggio B.1.617.2), mentre l’attività neutralizzante della combinazione bamlanivamb/etesevimab, differentemente dagli altri anticorpi monoclonali disponibili (casirivimab/imdevimab e sotrovimab), è fortemente inibita nei confronti delle varianti beta (B.1.351) e gamma (P.1). Pertanto, ove non sia stata effettuata la genotipizzazione/sequenziamento, e tenuto conto del contesto epidemiologico di riferimento, sono da considerarsi preferibili gli anticorpi monoclonali che al momento risultano efficaci su tutte le varianti (casirivimab/imdevimab e sotrovimab).

                            (Per il controllo delle varianti di SARS-Cov2 circolanti in Italia è consultare i rapporti periodici dell'ISS disponibili al seguente link: https://www.iss.it/cov19-cosa-fa-iss-varianti)
                            In conclusione, si ricorda ai medici che le prescrizioni di anticorpi monoclonali relative alla indicazione autorizzate dovranno essere effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella scheda clinica, scaricabile in formato .zip, dalla lista dei "Registri e PT attivi", raggiungibile dal box “Link correlati”.

                            Si specifica infine che, a partire dal 10/08/2021, il registro in oggetto, modificato è disponibile sulla piattaforma web; pertanto tenuto conto della disponibilità di nuovi prodotti, si invitano i referenti regionali a procedere all’abilitazione delle strutture sanitarie autorizzate, accedendo al sistema.

                            Ufficio Registri di Monitoraggio


                            Pubblicato il: 10 agosto 2021

                             Vuoi saper di più sulle allergie alimentari?

                            Bibliografia utile

                            • Allergie alimentari e sicurezza del consumatore - Documento di indirizzo e stato dell’arte Italia 2018 138 Romano A, Scala E, Rumi G, et al. 2012. 
                            • Lipid transfer proteins: the most frequent sensitizer in Italian subjects with food dependent exercise-induced anaphylaxis. Clin Exp Allergy 42:1643–53. Sabbah A, Lauret MG, Chene J, et al. 1994a. 
                            • La syndrome porc-chat ou l’allergie croisée entre viande de porc et epithélia de chat (2nd partie) [The pork-cat syndrome or crossed allergy between pork meat and cat epithelia]. Allerg Immunol (Paris) 26:173-174. Sabbah A, Rosseau C, Lauret MG, Drouet M. 1994b. 
                            • The pork-cat syndrome: RAST inhibition test with Fel d 1. Allerg Immunol (Paris) 26:259-260. Sanchez-Monge R, Lombardero M,Garcıa-Selles FJ, Barber D, Salcedo G. 1999. 
                            • Lipid-transfer proteins are relevant allergens in fruit allergy. J Allergy Clin Immunol 103:514–9. Savilahti EM, Savilahti E. 2013. 
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                            Glossarium

                            Reazioni allergiche

                            Le reazioni allergiche sono il risultato della produzione di anticorpi IgE specifici contro antigeni comuni e innocui. Gli allergeni sono piccoli antigeni che comunemente provocano una risposta anticorpale IgE. Tali antigeni normalmente entrano nel corpo a dosi molto basse per diffusione attraverso le superfici mucose e quindi innescano una risposta TH2. La differenziazione di cellule T naive allergene-specifiche in cellule TH2 è anche favorita dalla presenza di un burst precoce di IL-4, che sembra derivare da un sottoinsieme specializzato di cellule T. Le cellule TH2 allergene-specifiche producono IL-4 e IL-13, che guidano le cellule B allergene-specifiche a produrre IgE. Le IgE specifiche prodotte in risposta all'allergene si legano al recettore ad alta affinità per le IgE sui mastociti, sui basofili e sugli eosinofili attivati. La produzione di IgE può essere amplificata da queste cellule perché, dopo l'attivazione, producono il ligando di IL-4 e CD40. La tendenza alla sovrapproduzione di IgE è influenzata da fattori genetici e ambientali. Una volta che le IgE vengono prodotte in risposta a un allergene, la riesposizione all'allergene innesca una risposta allergica. 

                            Come nasce l'idea vaccinale


                            Ogni nostra cellula, quando attaccata da un virus, ha bisogno di creare una proteina difensiva. In questo caso, quella proteina è un anticorpo che si attaccherà al virus per impedirgli di infettare altre cellule o comunque  per etichettarlo per la sua successiva distruzione da parte del sistema immunitario.
                            Per produrre quella proteina, il nostro DNA nel nucleo della nostra cellula, invia il codice identificativo, l'etichetta del virus, a un'altra parte della nostra cellula chiamata ribosoma. Quel codice fornisce ai ribosomi tutte le istruzioni di cui hanno bisogno per raccogliere amminoacidi e legarli insieme per produrre proteine per rendere inoffensivo quel tal virus specifico.
                            In circostanze normali, il nostro sistema immunitario dovrebbe "vedere" il virus, assorbirlo, far "analizzare" il suo materiale genetico dalle nostre cellule, e quindi le nostre cellule dovrebbero creare gli anticorpi. Questo processo può richiedere del tempo e richiede che noi siamo infettati dal virus o vaccinati con un vaccino che contenga tutto il virus. o parte di esso.
                            Da qui è nata l'idea di creare vaccini a mRNA, ovvero con riproduzione di parte del virus, anziché ad Adeno Virus, contenenti l'intero virus.
                            Quando ci viene somministrato un vaccino mRNA, l'mRNA va ai ribosomi delle nostre cellule immunitarie e dice loro di creare l'antigene del virus (che identifica la proteina). Quell'antigene sarebbe quindi riconosciuto dal nostro sistema immunitario e le cellule del sistema immunitario creerebbero gli anticorpi di cui abbiamo bisogno per combattere il virus.
                            Questo evita la necessità che noi veniamo infettati integralmente e che le cellule immunitarie debbano trovare ed elaborare l'intero virus per fornire gli antigeni virali al nostro sistema immunitario.
                            Questi vaccini hanno il vantaggio che gli scienziati non stanno coltivando il virus in laboratorio, il che in passato è stato un ostacolo per creare abbastanza virus o particelle virali da somministrare in un vaccino. Il vaccino quindi non è infettivo, il che significa che la possibilità che ti dia la malattia vera e propria è zero, ma semplicemente attiva il tuo sistema immunitario. Comunque questo tipo di vaccino ha un rischio molto basso di innescare una reazione immunitaria avversa e incontrollata, dal momento che non è altro che una provocazione per i ribosomi per indurli a produrre proteine protettive ​​(cosa che fanno tutti i giorni).

                            Come prevenire gli esiti vaccinali avversi 


                            Ma allora perché ogni tanto avvengono casi di decesso inspiegato post vaccinum, oppure reazioni allergiche avverse?
                            Perché purtroppo non siamo tutti uguali, e alcuni soggetti hanno delle caratteristiche, seppur in percentuale minoritaria rispetta la massa dei pazienti, differenti dalla media considerata.

                            Ecco perché, plaudendo il progetto pseudo-vaccinale, che costituisce un apprezzabile tentativo di intervento preterapeutico di tipo preventivo onde rendere comunque inoffensivo questo nuovo tipo di virus, è anche necessario tenere conto di quei soggetti allergici, controindicati per prepatologie, o comunque inidonei alla vaccinazione, i quali non potranno essere obbligati ad assumere i preparati sperimentali per forza, perché ciò sarebbe un rischio per la loro salute, e quindi dovranno essere trattati solo a livello terapeutico in caso di malattia.

                            Stante in bassissimi livelli di maggior rischio derivanti dalla non vaccinazione non obbligatoria non somministrata a questa bassissima fascia di tali soggetti vax-inidonei o anche semplicemente vax-timorosi presenti nella popolazione, che sono comunque liberi di rendersi conto e di valutare tutti gli effetti collaterali previsti e quindi desctitti nei foglietti vaccinali, e di procedere o meno alla loro assunzione, quali migliori conoscitori del proprio stato di salute, che nessuno deve eprmettersi di porre ad ulteriore rischio di aggravamento se non di estremo pericolo soggettivo ed indivuduale specifico.

                            Piuttosto che trascurare tali soggetti fragili o deboli, che costituiscono una percentuale minoritaria ed insignificante della popolazione, è auspicabile che la popolazione abile, sana e forte e disposta a sottoporsi al grande sforzo di annullamento collettivo degli effetti del virus mediante vaccinazioje, siano seguiti da medici coscienziosi e puntuali, che provvedano a prescrivere ai loro pazienti gli indispensabili screening molecolari, antigenici e sierologici opportuni, sia prima, che durante, che dopo il decorso della malattia, della comparsa dei sitomi, della terapia, oppure della vaccinazione preventiva, altrimenti farebbero mancare sia al sistema sanitario nazionale, che a se stessi medici che ai loro pazienti, la tabella di dati comparativi essenziali per determinare l'effettivo stato di malattia o di guarigione di ciascun individuo.

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